gematologicheskaya kartina anemiy.indd

Оригинальная модель регуляции экспрессии гена ЭПО была выдви­ нута в 1993 году W. Fisher. Согласно теории Fisher , гипоксия способству­ ет освобождению гипотетического агониста, активирующего рецеп­ тор на О-.-чувствительной клетке, что сопровождается повышенной про­ дукцией окиси азота (N0). Этот агонист действует через опосредован­ ный рецептором путь, в результате чего происходит увеличение вхожде­ ния Са++ в клетку, способствующее активации NO-синтетазы и конвер­ сии /.-аргинина в Z-цитрулин и N0. Затем происходит диффузия N 0 из 0 о-чувствительной клетки в ЭПО-продуцирующую клетку, что сопрово­ ждается активацией растворимой гуанилатциклазы и, в конечном итоге - увеличением цГМФ, активацией G-киназы, фосфорилированием транс­ крипционных белков, активирующих экспрессию гена для ЭПО. Тот же самый, индуцируемый гипоксией агонист, который активи­ рует 0 о-чувствительные клетки, может вызвать увеличение активно­ сти фосфорилазы С и уровня диацилглицерола, вследствие чего про­ исходит активация С-киназного пути. Процесс активации рецептора на ЭПО-продуцирующей клетке может увеличивать уровень внутри­ клеточного кальция, который, действуя совместно с диацилглицеро- лом, активирует С-киназу. После этого фосфорилированные С- киназ­ ные белки могут иметь важное значение для продукции эритропоэти- новой мРНК, возможно, путем повышения активности инхансерных элементов с последующей экспрессией гена для ЭПО. Другим эффектом гипоксии является увеличение продукции аде- нозина, который усиливает продукцию ЭПО посредством активации А-киназы. Активация ^4-киназы приводит к фосфорилированию бел­ ков, участвующих в повышении продукции эритропоэтиновой мРНК- связывающего белка, который может или изменять скорость обновле­ ния, или увеличивать полупериод жизни мРНК эритропоэтина. Определенное значение в экспрессии гена ЭПО и синтезе эритропоэ­ тиновой мРНК имеет и путь, инициируемый кальций-кальмодулином. Наиболее привлекательной гипотезой является идея о вовлечении гемового белка в молекулярные механизмы кислородного сенсора в ЭПО-продуцирующих клетках. Эти механизмы могут быть связаны с окси-деокси-конформационными изменениями гемового белка или с продукцией некоторых видов реактивного кислорода из молекуляр­ ного кислорода.