000374

44 Механизм токсического действия. На клеточном уровне мишеня‑ ми для действия ипритов являются нуклеиновые кислоты, прежде всего молекула ДНК. В основе повреждения лежит образование ад‑ дуктов (рис. 13): Аддукт – это комплекс, образованный азотистым основанием мо‑ лекул нуклеиновых кислот и остатком токсиканта, имеющего алкиль‑ ный радикал, за счет которого образуются прочные ковалентные связи. Поскольку иприт обладает двумя функциональными группами, за счет которых осуществляется атака на нуклеофильные группы оснований, происходит «сшивание» комплементарных нитей двойной спирали ДНК. Уже эта реакция повреждает генетический код клеток, нарушает процессы редупликации и транскрипции (т. е. переписыва‑ ния или расшифровки информации о молекуле белка с ДНК на РНК). Иприт блокирует клеточный цикл митоза обратимо в фазе G 2 M (син‑ тез компонентов клеточных структур, участвующих в процессе деле‑ ния клеток, например тубулина) и необратимо в фазе G 1 S (этап ути‑ лизации пуриновых и пиримидиновых оснований и синтеза ДНК), поскольку при действии ипритов на клетки повреждаются смежные участки комплементарных нитей ДНК (рис. 14): В процессе репарации возможны грубые ошибки. Поэтому наибо‑ лее чувствительными к данным токсическим веществам являются вы‑ сокодифференцированные и быстроделящиеся клетки и ткани: клет‑ ки эпидермиса кожи, эпителий желудочно-кишечного тракта и дыха‑ тельной системы, красный костный мозг. Рис. 13. Механизм образования аддукта с фрагментом молекулы ДНК (аденозина) О HH OH H OH СН 2 H RО N N N N NH 2 S + N N N N NH 2 RОСН 2 H H OH H OH H О S аденозин аддукт аденозина CLCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CL CH 2 CH 2 CL CH 2 CH 2