000765

19 РЕГУЛЯЦИИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА ГЕПЦИДИНОМ Существуют 4 пути (фактора), регулирующие продукцию гепциди- н а в печени: 1. Путь, связанный с общими запасами (депо) железа в организме. Информация об объеме депо железа постоянно передается гепатоцитам через неизвестный «регулятор резерва», который улавливает колебания за- пасов железа. Роль такого регулятора может играть связанное с трансфер- рином сывороточное железо (голотрансферрин), колебания концентрации которого в крови улавливаются гепатоцитами, усиливающими продукцию гепцидина в ответ на повышение уровня железа или снижающими ее при уменьшении количества циркулирующего железа. Известна модель, демонстрирующая влияние голотрансферрина ( diferic transferin ) на формирование на поверхности гепатоцитов комплекса бел- ка гемохроматоза (HFE) c трансферриновыми рецепторами 2 типа (ТФР2; ТfR2) – индуктора продукции гепцидина (рис.4). ТФР2 стабилизируется голотрансферрином, в результате чего повышается количество ТФР2 на клеточной мембране при повышении уровня этой формы протеина. Мем- бранный протеин HFE регулирует эндоцитоз рецептора трансферрина в клетку. На поверхности гепатоцитов голотрансферрин конкурирует с HFE за связывание c трансферриновыми рецепторами 1 типа (ТФР1; TfR1) на частично перекрывающихся участках, осуществляя «положительную» регуляцию продукции гепцидина. Повышение уровня голотрансферрина (ТФ, связанного с двумя молекулами Fe3+) приводит к вытеснению HFE из комплекса с ТФР1 и, как следствие, к перемещению HFE из эндосом, содержащих ТФР1, на плазматическую мембрану. При высвобождении ТФР1 из комплекса с HFE происходит усиление транспорта железа в клет- ку. HFE, вытесненный из комплекса с ТФР 1, вступает в связь с ТФР 2, формируя комплекс, передающий сигнал для продукции гепцидина. Вы- работка гепцидина коррелируется количеством свободных HFE – молекул на поверхности клетки. Повреждение структуры протеина HFE, связанного с мутацией гена HFE (Сys282Tyr или His63Asp), может привести к неконтролируемому ускорению захвата железа в клетку и, таким образом, к наследственно- му гемохроматозу I типа. Мутация гена ТФР2 нарушает распознавание