000765

21 «Обязательный» (принудительный) сигнальный путь (mandatory signaling pathway). Этот путь является общим для регуляции уровня гепцидина при изменении общего уровня железа (депо - регулятора) и эритропоэтической активности костного мозга (эритроидного регуля- тора) и контролируется белком гемоювелином (HJV) (рис.4). Гемоювелин – мембранный белок, кодируемый в первой хромосоме и являющийся корецептором фактора морфогенеза костей (ВМР), под- держивает передачу сигнала посредством BMP/Smad – пути сигналь- ной трансдукции и тем самым стимулирует печеночную продукцию гепцидина. Растворимые фрагменты гемоювелина подавляют гепциди- нообразование. Костный морфогенный белок (BMP6) присоединяется к мембран- ному рецептору гемоювелину(m-HJV) и ВМР-рецептору (BMPR), что является триггером фосфорилирования SMAD1, SMAD5, SMAD8 и образования гетеромерного комплекса со SMAD4. После прохождения в ядро гетеромерный комплекс SMAD стимулирует транскрипцию гена HAMP, который кодирует гепцидин. Образование гепцидина негатив- но регулируется растворимым гемоювелином (s-HJV) – антагонистом ВМР, так как конкурирует с m-HJV за связь с ВМР. Сериновая протеаза матриптаза-2 принимает непосредственное и активное участие в об- разовании s-HJV из m-HJV, что объясняет факт повышения гепцидина при мутации гена TMPRSS6, кодирующего матриптазу-2. Мутация гена гемоювелина приводит к нарушению обоих путей сигнализации, снижению образования гепцидина и перегрузке орга- низма железом (ювенильный наследственный гемохроматоз IIA типа). Низкий уровень гепцидина может выявить ЖДА на раннем этапе развития, пока еще не происходит изменений других показателей об- мена железа ‒ ферритина и трансферрина. Гепцидин является диагно- стическим критерием состояния обмена железа, особенно при ЖДА, поскольку служит дифференциальным признаком ЖДА и анемии хро- нических заболеваний, а также помогает осуществить контроль лече- ния препаратами железа. Таким образом, гепцидин является принципиальным железорегуля- торным гормоном, ключевым медиатором АХБ и связующим звеном